pCoMole: Pareto-Constrained Molecule Editing with Discrete Flows
Tong Chen, Maximilian Holsman, Lin Zhao, Pranam Chatterjee
NeurIPS 2026
cs.LG, q-bio.BM
2026-10-01
Doob-h 引导的离散流在硬约束下多目标缩短蛋白:GFP 删 10 残基湿实验仍发光,Cas9 PAM 匹配 100%。
生物药很少从零设计,常规路径是编辑现有序列:改位点、删冗余段,在活性、可合成性、递送体积之间找平衡。Cas9 最典型,SpCas9 有 1368 个残基,AAV 载体装不下,体内递送一直卡在体型上,缩短是刚需。
专做缩短的已有 RayGun(把变长序列映射到定长隐空间,再解码出短序列)和 SCISOR(用离散扩散学删除规划),但两者都不联合优化多个成药性质,也没有硬约束;演化搜索和 RL 能逼近 Pareto 前沿,却要反复在线调用评估器。离线、多目标、硬约束、支持插入删除的变长序列编辑,此前没有方法同时做到。
底座是预训练的 Edit Flow:变长序列空间上的连续时间马尔可夫链(按速率随机跳变的过程),每步只做插入、删除、替换三种局部编辑。pCoMole 不重训它,只在采样时改转移速率,分三步:
约束只在终态检查,中间态允许暂时离开可行域。强制每步都可行会堵死「先拆再建」的协同编辑路径,这是刻意松弛。
GFP(绿色荧光蛋白)缩短:从 238 残基野生型压到固定 213 残基,每法 100 条取平均。
| 方法 | 激发峰偏差(nm,↓) | 预测亮度 |
| RayGun | 22.36 | 9.42 |
| SCISOR | 20.13 | 19.03 |
| pCoMole(通用 UniRef 底座) | 5.82 | 43.51 |
| pCoMole(GFP 微调底座) | 8.44 | 49.01 |
通用底座也拿到最好的激发对齐,增益来自引导采样而非领域先验。1 小时预算内,最严档(3 倍野生型亮度、偏差≤5nm)只有 pCoMole 达标,耗时 665 秒;低档位 SCISOR 更快(14 秒对 266 秒),档位一收紧就反转。
湿实验是最硬的证据:从 239 残基自制 eGFP 出发,两条 229 残基设计(各 10 个删除、1 或 2 个替换)在 BL21 大肠杆菌里仍发出清晰绿色荧光,人工挑的 228 残基对照(11 删 2 替)没有可比信号。
Cas9:PAM(Cas9 识别靶 DNA 所需的旁侧短序列)决定能编辑哪些位点。四个同源体缩短 52157 个残基,PAM 匹配率全部 100%,Cas9 分类分保持在 0.95 以上。换成训练时没用过的独立评估器 CICERO 复检,引导把 St3Cas9 的精确匹配从 4% 提到 88%、GeoCas9 从 20% 提到 72%。固定长度基准(984→934 残基)上 pCoMole 匹配 100%,SCISOR 35%,RayGun 0%;三档质量下 pCoMole 首条可用设计耗时几乎持平(132/129/139 秒),SCISOR 最严档涨到 240 秒。
拟肽:七个成药性质联合优化。semaglutide 从 248 个 token 压到 186,预测半衰期从 1.86 小时升到 4.03,预测亲和力基本持平(0.947→0.937),VINA 对接确认设计物仍占原肽结合口袋。消融中增广 Tchebycheff 的 Pareto 覆盖率 0.73,高于普通 Tchebycheff 的 0.65 和加权和的 0.59。
可控离散生成的研究大多停在单目标或软罚项。pCoMole 给出的配方是:任何预训练编辑模型,配上可调权重和可行性门控,就成了带误差界的约束 Pareto 采样器。湿实验验证在生成式蛋白设计论文里少见,两条设计都在细胞里发出了荧光,比又一张指标表可信。代价是 rollout 引导比无引导采样贵得多,适合评估器昂贵、逐条精打细算的离线场景,这正是药物设计的预算结构。
论文自认计算开销高,拟肽消融里 50 步采样单条要 531 秒。湿实验覆盖面是更大的问题:只验证了 GFP 荧光,且只是「有荧光」的定性结论,没有量化缩短后的亮度,3 倍亮度是 FPredX 的预测值,实验端没有对应测量;实验用的 239 残基构建体与计算基准的 238 残基序列也不是同一条。Cas9 与拟肽结果全建立在 Protein2PAM、PeptiVerse 等预测器上,引导优化的就是这些预测器,其系统偏差会直接进设计。GFP 对比还把本不需要固定长度的 RayGun、SCISOR 套进同一长度约束,对基线不算完全公平;Cas9 的 PAM 差距倒是独立成立的。