Ensemble-Conditioned Molecular Design
Ross Irwin, Alessandro Tibo, Jon Paul Janet, Simon Olsson
cs.LG, cs.NE
2026-09-14
把分子设计改成同时优化构象系综的模态与性质。单模型训练后在推理时组合向量场，AChE/MAO-B 双靶结合率从单态 9% 提到 23%。
现有的计算分子设计几乎都把分子当成一个生物活性构象。对接、基于形状的虚拟筛选、结构生成和配体生成，打分和训练都只看那个最佳姿态。真实分子活在玻尔兹曼分布上。口服吸收、膜通透、结合时付出的熵惩罚、激动剂还是拮抗剂，都由整个构象系综决定。
双靶结合要求分子能在两个口袋里各自摆出活性构象。激动剂设计要求它稳住受体的活性态、躲开非活性态。选择性是反过来：绑一个口袋，避开近缘脱靶。现有生成模型一次只盯一个条件。搜索式方法每换一组目标就要重跑，条件越多越不划算。这篇把分子设计改写成同时优化系综的模态和性质，并且把组合放到推理时做。
核心叫 ensemble-conditioned guidance。底层是一个 3D 流匹配生成器：坐标走连续流匹配，原子类型和键类型走离散流匹配，网络直接预测终点。条件分两轴。
训练只喂单条件。数据是 GEOM Drugs 的 30 万分子 CREST 系综，加上 SPINDR 的 3.5 万蛋白-配体复合物。条件独立 mask，并留出 classifier-free guidance 的空条件。推理时每个模态各自前向一遍，按权重把终点预测加起来：坐标线性混合，离散类型对数线性混合。权重 αk 为正是追这个模态，为负是躲开。总强度 γ 对应 CFG 的 guidance scale。
两个配套设计决定了组合能不能用。Adaptive symmetry learning 随机把编码器输入转出原坐标系，让同一套编码既能出等变特征也能出不变特征。生成时选一个条件当参考系（等变），其余全部按不变特征塞进去，避免不同坐标系的等变向量直接相加把姿态拧坏。可变原子数则把分子 pad 到 48 个重原子，padding 原子放在质心，再对 prior 和数据做置换对齐。无条件采样平均 22.1 个重原子，训练集均值 24.8。
来自 AstraZeneca Molecular AI 与 Chalmers。单卡 A100 训 200 epoch，大约两天。采样默认 100 步。
多模态形状基准从 GEOM Drugs 测试集抽出紧凑/伸展构象对，496 对追两边，535 对追一边躲一边。γ=4.0、σshape=0.2 时，等变侧的形状 Tanimoto 相对同尺寸虚拟筛选基线平均抬 0.19，不变侧只抬 0.07。有效分子比例始终在 0.97 以上。σ 从 0.2 调到 0.5，跟参考分子的 ECFP Tanimoto 从 0.25-0.31 掉到 0.14。保真度和化学新颖性是一对旋钮。
性质优化用 SPINDR 测试集 179 个体系，口袋加参考药效团固定结合模式，再加一个性质目标。
| 条件 | PSA (Ų) | RMSD (Å) | 相互作用回收 | Vina (kcal/mol) |
| 口袋+药效团 | 167 | 2.07 | 0.954 | -6.18 |
| PSA 目标 80→140 | 111→163 | 2.11-2.18 | 0.944-0.958 | -6.17 到 -6.31 |
| RMSD 目标 1.0→2.5 | 154-159 | 1.69→2.17 | 0.954-0.961 | -6.90 到 -6.18 |
方向对，刻度不准，两端被压回基线。
两个药化任务：
| 任务 | 设置 | 结果 |
| AChE/MAO-B 双靶 | 同时条件化 donepezil 与 safinamide 药效团 | 距两药对接分 1.0 kcal/mol 内双靶率 23%，单条件 9% / 7% |
| A2A 激动剂 | 活性口袋为正、非活性口袋为负 | ΔVinastate 从只看活性口袋的 +0.47 升到 +0.97 / +1.26 kcal/mol |
最佳双靶候选在 AChE 上 -12.24，donepezil 是 -12.19；MAO-B 上 -11.85，safinamide 是 -10.31。骨架不是抄的。0.5 kcal/mol 阈值下双靶率是 10%，对照是 1% 和 3%。
对做 3D 分子生成的人，这篇把多状态设计从训练数据问题变成了推理组合问题。不需要成对的双态标注。形状、药效团、口袋、系综标量可以任意加减。负权重给出了「躲开这个口袋」的接口，这是多数近期多状态蛋白设计方法丢掉的能力。
单口袋、单形状这条路上已经很挤。缺的是一次生成里同时说「要这个、不要那个、PSA 往下压」。代价也清楚：组合次数线性涨推理成本，不变特征一侧信号更弱，性质控制只有方向没有刻度。药化落地还停在对接 oracle。
作者自己写了。不变特征条件明显弱于定义生成坐标系的那个等变条件，参考系怎么选会改结果。推理成本随模态数线性涨。性质条件是方向控制，两端被压回无条件基线。评估用 ETKDG+MMFF94 近似 CREST 系综，PSA 和 RMSD 都不是训练时看到的那套观察量。案例研究用 AutoDock Vina 当结合 oracle，分高不等于实验能成。分子上限 48 个重原子，chameleon 型 PROTAC 和大环用不上。基准几乎只测了两个模态。
对接分数当双靶和激动剂的判决，是这篇最需要打折的地方。23% 和 +1.26 kcal/mol 都是 Vina 世界里的数。