新 preprint:AlphaGenome 系统性低估因果变异效应,S2F 模型精细定位能力存疑
anshulkundaje · x · 2026-09-12
Gladstone 研究所的 Drusinsky 与 Pollard 发布 preprint,检验序列到功能模型(S2F,如 AlphaGenome)识别因果表达调控变异的能力。
核心发现:
- S2F 模型在分类推定因果的 eQTL SNV 上表现尚可,但在从全基因组序列排序个体基因表达值时显著逊于线性基线
- 用 AlphaGenome 系统比较精细定位 eQTL 的预测效应量与附近非因果 SNV,发现它普遍低估大多数因果变异的效应,因而无法在多数位点完成精细定位
- 被广泛引用的「变异效应预测方向错误」「个体间负相关」并非严重错误,真正的被忽视主因是因果变异效应被低估
结论:因果变异效应低估是 S2F 模型表现不佳的一个重大且被忽视的驱动因素,直接质疑其按变异加权精细定位位点的能力。
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