2026-09-19
EPFL的LDDM用片段掩码把对接、连接和从头设计做成同一模型。PoseBusters成功率79.5%；五个靶点一次湿实验循环即做出可合成、结构已验证的配体。
虚拟筛选再快，也只能扫已经做出来或容易买到的库。可药化学空间比现有库大至少十亿倍，穷举在计算上走不通。生成模型可以自下而上造分子，但二维 SMILES 或分子图并不直接看口袋几何；三维模型能看几何，造出来的分子又经常没法合成。湿实验跟不上，方法也就没法靠实验迭代。
EPFL LPDI 组的 LDDM（Large Drug Discovery Model）把局部对接、共价对接、片段连接、片段生长和从头设计收进同一个口袋条件生成模型，并把采样限制在 Enamine REAL 这类可按需合成的虚拟化学空间里。目标很具体：一次设计循环就能拿到能买、能测的分子。
网络沿用同一组的 DrugFlow：几何异构图神经网络，连续原子坐标用等变 flow matching（把噪声沿连续路径推到数据分布），离散原子类型和键类型用 Markov bridge。输入多三个二进制开关，分别标记键类型、原子类型、坐标是否已知。训练数据来自 CrossDocked、BindingNet v2 和 BigBind 合成后再经几何和化学过滤的 836259 条口袋-配体数据，规模远超 PDB 里不到五万个非冗余复合物。
训练手法是片段级掩码，很像语言模型补全缺词。先用 BRICS 按逆合成规则把分子切开，每个片段随机扮演三种角色之一：
推理时改条件量就能换任务。给全图是对接，钉死共价原子是共价对接，给两端片段是连接，什么都不给是从头设计。不确定度沿用 DrugFlow 的原子级置信头，对接时每个靶点采 100 个构象，按不确定度只留 1 个。
可编程设计把条件能力做成迭代。先在口袋里采样完整分子，用全局过滤器丢掉 QED 等不合格的，再用局部过滤器看氢键、几何、未满足氢键给体受体；过关的片段写进一棵片段树，用类似蒙特卡洛树搜索的 UCB 分配下一轮预算。可合成版本跳过 BRICS 切割，拿完整分子去对构建块库做子结构匹配，命中后再用反应模板枚举可达产物。每一步生成的都是完整分子，事后按反应规则剪枝。这和逐步拼不完整 R 基团的组合对接相反：虚拟库越大，越容易撞上可合成子结构，采样反而更省。
计算基准（均取 top-1，对接成功定义为 RMSD 低于 2 Å）：
| 任务 | LDDM | 对照 |
| PoseBusters 局部对接 | 79.5% | Boltz-2 67.7%，Vina 58.8% |
| 共价对接 | 80.1% | ICM-Pro 62.6% |
| 连接子合法性 | 约 65% | 比 DiffLinker 高约 22 个百分点 |
| 从头设计分子合法性 | 60.6% | FLOWR 57.8%，前作 DrugFlow 25.9% |
不确定度与对接 RMSD 的 Spearman ρ 为 0.59。生成分子约 90% 相对训练集最大 Tanimoto 相似度低于 0.5。可编程设计在「比参考配体更多氢键」这类局部目标上，合格分子数超过结构隐式的 REINVENT 四倍。七个靶点、各 4000 次采样预算下，可合成策略稳定产出 Enamine REAL 里过完全部过滤的分子；一次性采样经常几乎拿不到。
五个湿实验案例，都是单轮设计：
| 靶点 | 任务 | 合成量 | 结果 |
| VHL-CDO1 分子胶 | 固定羟脯氨酸锚点，改两侧翼 | 9 | 67% 保持纳摩尔三元复合物亲和力 |
| 组织蛋白酶 S | 非天然氨基酸优化共价肽抑制剂 | 11 | IC50 从 70.4 nM 降到 19.9 nM |
| PGK1 | 一次性从头设计，事后在 REAL 里找可购分子 | 6 | 4 个命中，最佳 Z856 的 KD 为 14.7 µM（对照 CHR-6494 为 30 µM） |
| BRD4 | 可合成从头设计 | 8 | 3 个命中，Z967 约 40 至 60 µM |
| SARS-CoV-2 Nsp3 Mac1 | 可合成从头加片段生长 | 57+31 | 6 个在 200 µM 下竞争超过 15%，最佳 Z8035 的 IC50 为 46.2 µM |
Nsp3 拿到两张晶体：Z8035 配体 RMSD 为 2.35 Å，Z8066 为 1.43 Å。CACHE #3 社区基准筛了 1739 个候选，最好的新骨架约 18 µM；这篇从头候选只做了 57 个。PGK1 的结合位点还用 NMR 交叉验证：Glu-319 化学位移说明 Z856 打在 C 端核苷酸口袋，和设计一致。
对做结构基药物设计的人，这是把「能对接、能连片段、能从头造、还能限制在可下单化学空间」收成一个模型的实用方案。湿实验没有堆几百个分子碰运气：PGK1 六个可购分子四个有结合，Nsp3 晶体姿态和设计姿态对得上。同一组前作 DrugFlow 的合法性只有 25.9%，这里到了 60.6%。
这仍是 hit 发现，不是临床候选。BRD4 最好的 40 至 60 µM，离阳性对照 JQ1 的 30 nM 差三个数量级。价值在闭环：生成、可合成约束、湿实验、结构验证能在一轮里走完。
论文自己写了失败案例。KRAS 五个从头配体里三个 GCI 有信号，但响应幅度异常高，没法排除聚集或非特异结合。Pin1 共价配体有结合信号，晶体里的结合模式和预测差得很远，作者归因于亲和力不够、晶体里被相邻亚基抢走。即便成功案例，多数配体还是微摩尔、分子小、相互作用少，到不了成药亲和力。作者把后续希望寄在更好的姿态打分和性质预测上。
对接对比也不完全公平。口袋定义不同会改任务难度，LDDM 用 8 Å 截断选残基。AlphaFold 3 在不给口袋、甚至不给全原子蛋白结构时也能接近这个对接成绩，但补充材料显示它记忆化更明显。可编程设计把生成限制在 Enamine REAL，是拿可测性换开放化学空间，生成模型相对虚拟筛选的最大卖点被主动关掉了。BRD4 和 PGK1 的 hit 还只有 GCI 和 NMR，没有晶体；Nsp3 最好的 46.2 µM 弱于 CACHE #3 的约 18 µM。肽抑制剂只测了 11 条，只有 1 条优于原序列。训练数据是合成复合物，几何质量靠过滤器，和实验结构仍有差距。