2026-09-14
DeepRetro先跑模板搜索，失败后让LLM提出单步断键并过价键与稳定性校验。Claude 4 Opus在Drug Hunter 172上自动解出168条路线，对照Retro*仅99条、PDVN仅113条。
逆合成是把目标分子一步步拆成能买到的原料。模板库加蒙特卡洛树搜索已经能处理很多常见药，但模板覆盖不到的断键会被直接剪掉。复杂天然产物尤其如此：环张力、保护基、立体化学都不在规则表里，搜索树一膨胀就只能靠启发式砍枝。
通用大模型能从文献里摸出不那么常见的变换，但也会编出不满足价键、不稳定、或者根本不存在的中间体。DeepRetro要做的，是把这两种失败模式接在同一条流水线上：模板先搜，搜不到再让LLM出单步断键，每一步都过化学校验，过不了就丢掉重来。
流水线先查分子是否已在原料库。不在就调用模板/MCTS工具T，实验里是改过的AiZynthFinder，分别用USPTO和Pistachio 2024Q4训练。T找到通向库存的完整路线就停。找不到才问LLM，而且只问单步，不让它一次画出整棵树。
LLM给出的前体要过三道门：价键和允许原子、结构稳定性、以及针对胡编的幻觉检查。过关的前体再递归送回同一条管道。可选的人机环节允许化学家只重生成出错的枝、直接改结构、或补保护基。系统用一个头节点调度多个worker，复杂分子可以横向加机器。
这样设计是因为整条路线一次生成会把早期幻觉放大到整棵树。单步加硬校验，等于每走一步就强制落地。
单步评测只用了USPTO-50k测试集里按圆形指纹聚类挑出的250条，因为最强配置单分子就要超过1美元。Claude 4 Opus配Pistachio时：
| 方法 | All Correct | Any Correct | MaxFrag |
| ASKCOS | 105/250 | 118/250 | 115/250 |
| AiZynthFinder (Pistachio) | 73/250 | 83/250 | 79/250 |
| DeepRetro (Claude 4 Opus, Pistachio) | 111/250 | 137/250 | 126/250 |
All Correct只略高于ASKCOS（111对105），Any Correct和MaxFrag拉开更明显。LLM经常给出化学上说得通、但试剂和数据集标注不一致的替换，严格对齐会吃亏。
多步上差距更大。USPTO-190自动模式、无人插手：Claude 4 Opus加Pistachio解出183/190（96.3%），PDVN是177/190，Retro是139/190。更难的Drug Hunter 172上，同一配置解出168/172（97.7%），Retro 99、PDVN 113。开源DeepSeek R1配Pistachio也能到165/172。
五例复杂天然产物走的是人机模式，每例要跑6到14轮，用人过关键步。Ohauamine C和四环氮杂䓬衍生物被判为文献未见的断键序列；红霉素B、利血平、discodermolide也给出可走路线，但关键步都有化学家插手。案例用Claude 3.7 Sonnet生成路线，每例重复三次看可复现性。
这是一套能换底座模型的混合CASP，不需要自己微调化学大模型。药化里模板搜不到的硬分子，可以先让流水线自动跑，卡住再让人改一刀。Drug Hunter上对Retro的优势很硬。
它仍然是助手，不是替代。案例分子没有人就过不去，开源模型也明显弱于Claude 4 Opus。对已经能量产CASP的团队，这是渐进改进加一条人机通道；对模板覆盖差的天然产物，它才值得认真试。
论文把幻觉写成主弱点：通用模型没有在反应数据上微调，校验仍漏边角，早期错误会在递归里放大。复杂天然产物目前做不到全自动。最强模型单分子评估超过1美元，所以单步只用了250条子集，论文自己说这组数字只能当定性对照。开源配置仍明显落后闭源。系统仍依赖USPTO、Pistachio这类反应库，LLM还替不了高质量数据。
五例里所谓新路线，指的是断键序列和中间体骨架在SciFinder/Reaxys里没见过，不是发明了新反应类型。DeepRetro还没有解出人类尚未合成的分子。双用途风险论文也写了：同一套工具也能帮受控物质找路线。