2026-08-21
Nature Biotechnology用SARS-CoV-2 RBD做CASP式盲测：29家机构提交511条AI抗体。亲和力成熟能做出可开发的94.7pM分子，但簇内排序几乎全面输给随机挑选。
计算抗体设计这两年论文很多，但绝大多数是事后复盘：作者拿已经公开的序列和亲和力对模型打分。没有盲测，也没有统一的湿实验，很难判断到底是方法进步还是过拟合公开集。
AIntibody按CASP的思路做了一轮前瞻盲测。29家机构提交511条序列，组织方按统一流程合成全长IgG，用高通量SPR、正交KinExA和五项可开发性实验打分。抗原故意选了数据最肥的SARS-CoV-2 RBD，作者自己说这是给AI最好的发挥条件，结果应看成该类靶点的上限，不是任意抗原的通解。
三项任务对应发现管线里三步：
测序数据以scFv格式产生，提交序列一律表达成全长IgG。可开发性五项打分，累计≤3过关、≥4淘汰。SPR与单点KinExA的Spearman ρ为0.94，两套亲和力平台排序基本一致。
参赛方法被归成四类：统计启发式、经典机器学习、带注意力或预训练蛋白语言模型、显式三维结构方法。赢家多把蛋白语言模型和结构模型绑在一起。
任务1是AI最站得住的场景。约13%的提交相对亲本实现了≥20倍亲和力提升（到<10 nM）。Aureka的AuraBind（结构感知pairformer加DPO）做出6条可开发、<10 nM的抗体，其中一条94.7 pM，和实验最佳113 pM统计上打平。另有6家至少做出一条可开发的<10 nM分子，8家一条可开发结合剂都没有。一个完全不用AI的共识序列方法做到538 pM，离头部不远。任务1约25家参与、119条提交。
任务2是这篇最刺耳的数字。除华盛顿大学一组外，所有AI预测策略都不如随机挑克隆：AI提交里只有9.8%–13.8%优于簇对照，随机挑选是39%。即便是各簇赢家，多数也只有11%–25%优于对照，过不了随机基线。策略还不跨簇：没有一家在三个HCDR3簇上同时赢。簇27F的58条提交里98.3%能结合RBD，24.1%达到亚100 pM，但可开发性强烈绑在HCDR3本身。
任务3更散。23家168条提交中，69.6%结合RBD，30.4%不结合；14.3%达到亚100 pM，71.4%通过可开发性，同时满足结合且可开发的占53.6%。Xencor用微调抗体语言模型加注意力池化，做出2.9 pM的赢家。但非结合剂明显多于实验抗体，高亲和池里可开发性掉得更快。头部序列相对给定数据的CDR编辑距离大多只有1–5，所有头部提交都复用了实验数据里已有的HCDR3。
对做分子设计的人，这是一张比宣传稿冷静的地图：在亲和力成熟、突变空间被测序数据圈住时，头部模型已经能省下2–3周组合库实验。一旦任务变成「在簇里找出更好的克隆」或「设计库外新CDR」，多数模型会帮倒忙。随机挑加最丰度克隆，在任务2里比大多数深度学习管线更安全。
跨任务迁移几乎不存在。Aureka赢了任务1，同一套算法在任务2、3并没有同样统治力。没有通吃的抗体AI。
作者写得很清楚：只测了一个抗原，组织方和写论文的是同一批人，盲法靠诚信而不是信息学隔离。任务2、3还提供了大量后期才有的亲和力标签，不像真实发现早期。可开发性用累计分，单项翻车能被别项拉回来，作者自己把这标成计分漏洞。赢家方法细节多数在补充材料，主文对失败模式的算法归因有限。SARS-CoV-2 RBD是被研究到滥的靶，换一个冷抗原，这些命中率大概率再往下掉。