2026-09-22
微软用 Transformer 去新生成与 GNN 模板编辑做学习式投票，集成出 RetroChimera。十条难分子九条完整路线过关，化学家盲测约 64% 更认它而非文献反应。
逆合成是从目标分子往回拆，直到拆成能买到的原料。单步模型每错一次，整条路线就作废，所以对准确率要求极苛刻。过去几年模板分类和 SMILES 序列模型把常见反应做熟了，但少见、战略上关键的反应仍然漏，还会编出化学家一眼否掉的幻觉。多步搜索把这些错放大。药化真正要的是「愿意去做」的拆法，复现文献那一条不够。
微软研究院 AI for Science 联合 Novartis、GSK、剑桥大学等，把两套互补归纳偏置的新模型用可学习的名次投票捏在一起，得到 RetroChimera。
NeuralLoc 是编辑模型。产物和反应模板都当图来编码：分类头从模板库里挑反应类型，定位头给出产物原子与模板原子的对应分数。同一条模板因对称性能拆出不止一组反应物时，定位用来分出更合理的那一组。Pistachio 规模上约 1.65 亿参数、14.6 万条模板。
R-SMILES 2 是去新生成模型。沿用 R-SMILES 的对齐 SMILES 序列到序列框架，把注意力换成 Grouped-Query Attention，归一化换成 RMSNorm，前馈换成 SwiGLU，并改了 beam search 的停止条件。Pistachio 上约 6670 万参数。模板模型贴数据、少样本也能用上模板；生成模型对大结构变化和远离训练集更稳，但更容易幻觉。
集成不做 token 级混合。每个子模型在第 k 名给一个学出来的票 θ{i,k}，两家提出同一组反应物就加票。票在验证集上用学习排序训练，并强制每个模型的票随名次递减且凸，减轻过拟合。经验上，去新模型在最前面几名权重大，编辑模型在更靠后的名次补召回。
公开 USPTO-50K（反应类别未知）上，RetroChimera 的 top-10 准确率 93.2%，R-SMILES 为 91.0%，NeuralLoc 为 87.1%。USPTO-FULL 上 top-10 为 79.5%，相对 R-SMILES 的 76.4% 高 3.1 个百分点。k 大于 1 时整体最高；只看 top-1，两类各自的最强模型仍然咬得很紧。论文还试过把多达 10 个公开模型一起集成，分数还能再抬，但推理成本不再划算。
主训练数据是专利反应库 Pistachio，体量约为 USPTO-FULL 的 3.5 倍。测试用 2024 年新入库存、与训练集指纹相似度低于 0.95 的约 14.6 万条反应。零样本转到 Novartis 内部 10444 条反应，分布偏移下仍压过两个子模型。Nature 版本补充了在两家药企内部数据上的微调，公开材料没有给出微调后的逐点数字。
化学家评估把「搜到」和「能做」拆开。9 名博士级有机化学家做双盲 AB，约 600 对比较：RetroChimera 的 top-1 相对文献反应约 64% 胜出（P<0.05）。乱套稀有模板、不做排序的对照在 93% 以上的比较里被否。修订稿又加了约 6000 条单条打标，用来统计幻觉。十条对抗选出的难分子上，完整路线被接受的数量如下。
| 方法 | 完整路线被接受 |
| RetroChimera | 9 / 10 |
| R-SMILES 2 | 5 / 10 |
| NeuralLoc | 4 / 10 |
| NeuralSym | 2 / 10 |
单步接受率差距看起来不大，一条错步废掉整条路线之后，差距被放大。
补充材料里 1784 个 PistachioHard 目标的搜索求解率是另一幅图：R-SMILES 2 默认 93.5%，RetroChimera 90.7%。把温度拧到 0.09 或 0.5，求解率大约再涨 1 个点，化学家接受的步骤和完整路线一起下降。求解率单独当指标会把幻觉搜进来。
这是可用的工程答案，不是新的学习范式。失败模式错开之后，学习式名次票把两家的共识抬上来，罕见反应也能被翻出来，补充材料里一例脱羧交叉偶联大约只有 10 条先例。代码 MIT 开源，权重可在 Microsoft Foundry 调用，能当 syntheseus 的单步模型用。药化团队如果已经有内部反应日志，论文给出的信号是：零样本已经能用，微调还能再贴自己的分布。
作者写明：远离训练集仍会幻觉；训练数据里的系统误差，例如把胺当离去基团的芳香亲核取代，所有模型都会跟着错。审稿人追问实验室验证，作者用大规模专家打标代替，没有补湿实验。路线级也没有收率、步数、放大可行性的定量分。难集上 R-SMILES 2 求解率更高、化学家更认 RetroChimera，两个指标打架。主推的集成只有两个子模型；把 RetroExplainer 这类强编辑模型加进去会怎样，论文没做。条件、溶剂、试剂这条工作没有预测。