2026-09-16
OmegAMP按电荷疏水长度做条件扩散；去新86%达MIC≤2μM，小鼠中motif肽与左氧氟沙星同幅降菌。
抗菌肽靠电荷贴上带负电的细菌膜、靠疏水性插入双层，再靠长度撑起二级结构。生成模型大多只按「活不活」粗标，或生成后再过滤，控不住这三项，更控不住LPS结合、DNA扰动这类短motif。HydrAMP一类的analog生成也不能把analog的物化谱相对原型钉死。
缺的是可编程：指定净电荷、平均疏水性和长度，必要时锁住功能残基，再让周围序列去凑抗菌活性。OmegAMP把这三件事放进同一个条件扩散框架。
每条肽被编成残基级6维向量：疏水性、等电点、α螺旋倾向、跨膜倾向、选择性，外加padding。旁边一根条件向量写目标活性、电荷、长度和平均疏水性。训练时把肽嵌入逐步加噪，去噪网络按条件向量还原；推理时从噪声迭代去噪，再解码成氨基酸序列。
三种生成轨迹：
条件可以全空（从学到的AMP分布采样）、手填目标区间，或从原型抄物化谱再用σ放松。训练时条件向量随机mask，所以推理时三项可以任意组合。Analog和motif可以叠用。
湿实验测了215条肽：95条去新、59条来自6个无活性原型的analog、50条motif保留设计，外加11条原型和多黏菌素B、左氧氟沙星对照。筛选指标是20株菌上MIC≤2μM的覆盖、中位MIC₅₀、溶血HC₅₀和HEK293细胞毒性CC₅₀。
去新95条里，90条（95%）至少对一株菌MIC≤4μM，82条（86%）到MIC≤2μM。对大肠杆菌MIC≤2μM是45/95，对照AMP-Diffusion 8/35、Joker 0/12、CLaSS 0/21。Ω-DP-52在20株里18株MIC≤2μM（含MRSA和万古霉素耐药粪肠球菌），溶血测不到（HC₅₀>128μM），但CC₅₀只有2.0μM。Ω-DP-19对五株耐药革兰阴性都到MIC≤2μM，HC₅₀>128μM，CC₅₀=19.8μM。革兰阳性整体弱：枯草芽孢杆菌81%达到MIC≤2μM，其余致病株大多扛住。
Analog这边，59条相对原型保持≥60%序列相似，50/59至少对一株菌MIC≤2μM，家族命中从5/10到10/10。原型家族解释了外膜通透、溶血和细胞毒性的大部分方差：以外膜破坏为主的肽，哺乳动物毒性明显更低。
Motif组：40条LPS结合analog全部MIC≤2μM（39条打到MDR株）；10条亮氨酸拉链（bZIP）改造里7条获得抗菌活性，6条打到MDR。皮肤创伤模型里，Ω-AMT-cecropin-4和cecropin-1在第2天把鲍曼不动杆菌负荷降3.4和3.2 log₁₀，多黏菌素B是3.0 log₁₀。全身大腿感染第8天，蛋白酶更稳的Ω-MT-bZIP-8降3.4 log₁₀，与左氧氟沙星持平；Ω-AMT-pa4-1降2.4 log₁₀。
条件控制上，OmegAMP-DT在电荷、长度、疏水性三约束同时满足时成功率超过90%，无条件采样大约70–80%。
这是渐进但可操作的一步：物化量能写成条件，motif能钉死，analog会把没写进条件的膜机制和安全性一起继承。做肽药的人可以先筛「外膜主导破坏」的原型，再在电荷-疏水格子里扩类似物，而不是生成一堆再事后过滤。体内两条路径都有对照药对标，不是只停在MIC表。
代价也清楚：革兰阳性覆盖差，细胞毒性仍要事后测。模型本身不条件化毒性。
Analog结论绑在≥60%相似地板上；bZIP大约30%同源只是个旁证，没有系统扫低相似区间。膜机制只在鲍曼不动杆菌ATCC 19606的MIC浓度上用NPN和DiSC₃(5)读，没有做到MIC以上，也没有做到没有LPS外膜的革兰阳性。条件向量没有残基间距和疏水面几何，而圆二色谱显示这些局部特征同样影响效力。20株面板不含慢生长和胞内病原；动物只有皮肤和大腿。毒性、蛋白酶稳定性和耐药倾向都还没进条件。