HypoEvolve: Genetic Algorithms Enable Multi-Agent LLMs to Discover Scientific Hypotheses
Jieyuan Liu, Mengzhou Hu, Jefferson Chen, JungHo Kong, Pratibha Jagannatha, Yiming Gao, Dexter Pratt, Hsin-Yuan Lee, Zhiting Hu, Trey Ideker, Wei Wang, Eric P. Xing, Zhen Wang
cs.CL, cs.CE, cs.MA, cs.NE
2026-09-15
用世代遗传算法协调专门化智能体搜索科学假设。三十四种癌症药物再利用任务上，癌种选择性达到 0.171、靶点关联 0.426，压过最强基线思维树的 0.115 与 0.329。
科学 agent 已经能从文献里写出带机制的假设，进化搜索也能改程序、方程和分子。两者合在一起之后，仍然分不清成绩来自模型的科学能力，还是来自协作规则。Co-Scientist 用 Elo 锦标赛在扩张池里排序，角色和搜索缠在一起，换一条协作规则就要重写 agent。
HypoEvolve 把协作写成对假设种群的世代更新。科学角色、提示词和评价标准固定，只改选择、交叉、变异和替换，协作本身变成可做对照的实验变量。
假设是结构化文档：标题、摘要、陈述、机制论证。种群 μ=6，每代 λ=6 个后代，跑 G=3 代。生成 agent 按研究目标检索文献，初始化多种机制的 μ 个假设。成对比较 agent 只看癌症特异性、靶点证据和可否证预测，不看 DepMap 和 Open Targets。Bradley-Terry 把两两胜负收成正的潜在强度，初始群体均值锚定在 50、展宽 60。
亲本是大小为 2 的锦标赛：随机抽两个，留分高的。交叉概率 0.6，两种语义算子各半：combination 把两边机制收成一个解释，inspiration 借两边另起炉灶。变异概率 0.15，交叉跳过则必变：drug substitution 换允许词表里的化合物并保住机制，out-of-box 重审假设。空返回就复制亲本，保证后代计数。亲本和后代放进同一池，截断留下 top μ，即 (μ+λ) 替换。
评测任务是药物再利用：假设必须点名化合物，并解释靶点或通路如何影响指定癌症。词表 61 个有 DepMap 覆盖靶点的药。外部指标在搜索结束后才算，且不进适应度。DepMap 选择性：靶点在该癌种的中位依赖减去泛癌中位，再对注释靶点取最大，用来挡住「到处都致命」的基因。对照例子：沙利度胺在急性髓系白血病从原始 1.0000 掉到 +0.0040，伊马替尼在慢粒仍是 +0.9674。Open Targets 关联提供 CRISPR 之外的遗传、文献和临床证据。34 个癌种覆盖 TCGA 33 种加慢粒；成对比较用 29 种全方法都出了答案的，DepMap 能对上细胞系的 26 种。7 个发育或中期检查用过的癌种不进 held-out。
基线共用 gpt-5.4-mini、同一检索和同一词表：单次生成、40 样本 self-consistency、15 候选静态重排、多智能体辩论、Co-Scientist 脚手架、Tree of Thoughts。HypoEvolve 每个癌种 2 到 3 次，共 94 run。
| 方法 | DepMap 选择性 | Open Targets |
| HypoEvolve | 0.171 | 0.426 |
| Tree of Thoughts | 0.115 | 0.329 |
| 多智能体辩论 | 0.070 | 0.193 |
| Co-Scientist 脚手架 | 0.042 | 0.162 |
| 单次生成 | 0.039 | 0.163 |
| 静态 15 候选 | 0.036 | 0.175 |
| Self-consistency×40 | 0.029 | 0.134 |
相对单次生成，DepMap +0.133（19 胜 7 负），Open Targets +0.263（26 胜 3 负）。Held-out 27 种上 Open Targets +0.280，有细胞系的 24 种 DepMap +0.111。Open Targets 拆源，遗传关联的优势最大（+0.334）。
药物-癌种匹配残差（该癌分数减其他癌均值）从第 0 代 DepMap +0.0034 / Open Targets +0.0133，到第 3 代 +0.0612 / +0.0658。适应度均值 50.0 到 112.2，最优 81.2 到 125.7，94 run 全涨。94 个最终假设里交叉 60（inspiration 53）、变异 27（换药 23）、空算子复制 7。
固定科学操作和假设数量，把亲本选择换成均匀随机：最弱成员 DepMap / Open Targets 低 0.088 和 0.218，群体均值低 0.075 和 0.128，最终假设低 0.090 和 0.156。最大值没有统计上可分辨的变化。一次 run 206 次模型调用、167 次成对比较，约 0.56 美元。Tree of Thoughts 31 次调用拿到 0.115，是更便宜的次优。Co-Scientist 288 次调用，DepMap 和单次生成相差不到 0.007。
加大种群到 10、加长到 5 代、关掉交叉或变异，在 8 个癌种上的差异过不了多重检验。
这篇把「agent 怎么协作」从提示词工程里抽出来，变成可以对照的搜索规则。药物再利用只是实例，可复用的是种群更新把科学判断接到下一轮假设上的那条控制流。适应度引导的亲本选择在不改角色定义的前提下抬高了均值和下限，说明协作设计有独立贡献。
对想做 AI 科研团队的人，这是一张小而清楚的图：先固定科学操作，再试选择和替换。外部证据在搜索后才看，避免把答案写进适应度。
成对比较随池子二次增长，206 次调用里 167 次花在打分上，扩种群会更贵。适应度是 LLM 判断，会把看起来能说圆的弱证据假设传下去，附录也写了：治疗决策之前仍要专家读文献和做实验。评测连的是靶点级生物学支持，不是机制成立，更不是临床获益。词表只有 61 个药，模型事先见过这些药-癌对的可能性在，论文自己说 prior exposure 仍可能贡献增益。算子消融只覆盖 8 个癌种。没有湿实验。基线 token 预算没有对齐。