TriGlue: a Biology-Inspired Generative Model for Generating Molecular Glue-Induced Ternary Complex
Yuliang Yan, Shuo Yan, Haochun Tang, Yiqin Sun, Enyan Dai
cs.LG, cs.AI
2026-07-24
分子胶要同时生成小分子、摆好两个蛋白、桥接未知界面。TriGlue 先估界面再用条件 flow matching 联合生成胶分子和刚体变换,计算指标超过带口袋的基线。
分子胶是一类小分子药物,它把一个 E3 泛素连接酶和目标蛋白拉到一起,形成「三体复合物」,触发细胞机器把目标蛋白降解。这能去「成药」普通抑制剂碰不到的蛋白。但设计一个全新分子胶极难:你得同时生成一个新小分子、把两个蛋白摆到正确的相对朝向、还要保证这个小分子刚好桥接一块相容的蛋白界面,而这块界面在复合物形成前根本不存在。传统基于结构的生成药物设计(AR、TargetDiff、PocketXMol)都假设单个蛋白上有个预先给好的结合口袋,分子胶没有口袋可用;DeepTernary 只能为已知配料预测结构,不负责设计。
TriGlue 的拆解思路是仿照真实生物过程:胶先诱导出界面,复合物再组装。它把联合问题拆成两步。
第一步是界面估计。用 SE(3) 等变的 EGNN 编码每条单链蛋白,通过跨蛋白注意力把每条蛋白映射成 K 个虚拟界面点,再用一个高斯椭球约束逼这些点对齐真实界面的分布。等变性保证预测不依赖坐标系的随意选取。在单独的蛋白上,界面本来是看不见的,这一步给出了一个紧凑、几何感知的先验。
第二步是界面条件的三体 flow matching。一个多模态条件流匹配框架同时去噪三条流:刚体变换流(旋转走 SO(3) 黎曼流、平移走欧氏流)、配体坐标流、原子类型流(走概率单纯形)。刚体变换先用可微 Kabsch 对齐两个虚拟界面做初始化,再迭代精修。整套用 AlphaFold 的 IPA 做隐空间编码器。训练数据是 TernaryDb 的 2.2 万个三体复合物,按序列相似性聚类后留出 94 个测试样本,与训练集零序列重叠。
所有基线(AR、TargetDiff、PocketXMol)都被喂了结合口袋,TriGlue 没有,仍然领先。
| 指标 | PocketXMol | TriGlue |
| RMSD(平均) | 6.74 | 5.22 |
| QED 平均(类药性) | 0.69 | 0.79 |
| Vina dock(结合能) | -7.65 | -8.85 |
界面估计上,TriGlue 对 PeSTo、ScanNet 几乎是数量级领先(W2 距离 12.65 对 58)。和唯一能直接比三体的 DeepTernary 比,DockQ 大于 0.23 的可接受率 TriGlue 35.2% 对 30.8%。消融显示去掉界面校正后平均 DockQ 从 0.22 掉到 0.15,界面条件是真在起作用。把生成的胶喂给 AlphaFold3 做交叉验证,多数族系 pTM 和 ipTM 都高。
这是少数把「从头设计分子胶」当成生成任务、并且把界面未知这个核心难点正面处理的工作。对计算药物设计的人来说,先估界面再条件生成的两段式,是个可迁移到其它「界面诱导型」药物问题的范式。代码已开源。
论文没有独立的局限章节,几个硬伤要指出来。全部结果都是计算指标(Vina、DockQ、AlphaFold3),没有任何湿实验验证,没合成分子、没测降解、没测结合。模型只做刚体变换,假设蛋白结合时不改变构象,而真实分子胶(如 CRBN 别构重塑)恰恰涉及骨架和侧链柔性,这是个建模层面的缺口,不是工程问题。合成可及性 SA 反而不如 PocketXMol(论文归因于对方用了约 1 亿分子训练集)。最佳 DockQ 上限低于 DeepTernary,TriGlue 赢在平均更稳。测试只来自 TernaryDb 同一套数据管线,没有外部独立测试集。