Mosaic 模型激活转录因子，让「沉默」的致病基因变异现形
anshulkundaje · x · 2026-10-14
thenormanlab 团队（与 Kanishkadey 合作）提出：大多数基因和变异在某些细胞状态下有作用，但在任何单一细胞模型中看起来都是「沉默」的。他们通过工程化设计细胞状态来暴露隐藏的疾病生物学。
- 用 119 个单一转录因子（Multiome Perturb-seq）和 1,225 个转录因子对（Dual-guide Perturb-seq）激活转录因子、改变细胞状态以显露表型，再用 Mosaic 模型学习转录因子如何组合，并设计新的组合来揭示更多信息。
- 发现一：TF 激活让 28% 的 AMD（年龄相关性黄斑变性）精细定位变异位点染色质开放，而静息态仅 5–7%。
- 发现二：全基因性（omnigenic）收敛是状态依赖的——AMD 遗传学优先的基因会收敛到孟德尔视网膜疾病基因，但不同细胞状态指向不同的核心基因。
- 发现三：染色质「预激活」可预测哪些 TF 对能创造新状态——一个 TF 打开另一个 TF 结合位点的组合更可能有新效应，Mosaic 用此预测疾病基因的新调控因子。
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